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Mechanismen von Spermidin

Gesunde Ernährung und Spermidin

Spermidin statt fasten?

Da die Weltbevölkerung im Alter zunimmt, werden chronische Krankheiten wie Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs und neurodegenerative Erkrankungen immer häufiger. Interventionen, die ein gesundes Altern fördern, würden wirksame Strategien darstellen, um menschliche Erkrankungen einzudämmen, die einen breiten sozioökonomischen Einfluss haben. Fastenregime wie das intermittierende Fasten oder Ernährungsanpassungen wie die Kalorienrestriktion gehören zu den wenigen Regimen, die das Leben verlängern und die Gesundheit auf allen getesteten Modellorganismen, einschließlich Nagetieren und nicht-menschlichen Primaten, beneficiell beeinflussen. Allerdings scheinen nur wenige Menschen in der Lage zu sein, ihre Ernährungsgewohnheiten über einen längeren Zeitraum zu ändern. Daher hat die Supplementierung mit sogenannten Kalorienrestriktionsmimetika (CRMs), die die vorteilhaften Wirkungen der Kalorienrestriktion oder des Fastens pharmacologisch nachahmen sollen, eine gewisse Aufmerksamkeit als attraktive und potenziell machbare Strategie erhalten. Das natürlich vorkommende Polyamin Spermidin, dessen Konzentration während des Alterungsprozesses abnimmt, hat sich als gut verträgliches CRM herausgestellt, das verschiedene molekulare und physiologische altersbedingte Belastungen ansprechen kann.

Fortschritte in der Spermidinforschung

Konzeptionell erfordert ein gesundes Altern die Verzögerung mehrerer molekularer und zellulärer Veränderungen, die den Alterungsprozess antreiben und altersbedingte Pathologien hervorrufen. Dazu gehören die genomische Instabilität, epigenetische Veränderungen, der Verlust der Fähigkeit zur Proteinabhängigkeit (was zu neurodegenerativen Erkrankungen führt), die gestörte Nährstoffwahrnehmung, die mitochondriale Dysfunktion, die Zellseneszenz und die chronische Entzündung. Spermidin zeigt pleiotrope Effekte, die u. a. antiinflammatorische Eigenschaften, antioxidative Funktionen, eine Verbesserung der mitochondrialen Metabole und Atmung sowie eine Verbesserung der Proteostase und der Chaperon-Aktivität beinhalten. Viele anti-Aging-Effekte von Spermidin sind kausal mit der Fähigkeit des Polyamins verbunden, zytoprotektive Autophagie hervorzurufen. Autophagie stellt die allgemeine Zellhomeostase und Proteostase sicher und ist direkt an der Degradation beschädigter, potentiell toxischer Organellen und schädlicher Proteinaggregate beteiligt und entfernt und recycelt so cytoplasmatisches Material, das anderenfalls während des Alterns angesammelt werden würde. Konsequenterweise verlängert die zusätzliche Versorgung mit Spermidin die Lebensspanne in autophagieabhängiger Weise und bekämpft altersbedingte Pathologien wie Herzkrankheiten, Neurodegeneration und Krebs. So verbessert z.B. die supplementierte Ernährung mit Spermidin das altersbedingte Gedächtnisvermögen von Fliegen und schützt vor der autoimmunen Demyelinisierung von Neuronen in einem Mausmodell der multiplen Sklerose. Spermidin reduziert auch das Wachstum transplantierbarer Tumoren, stimuliert die antikarzinale Immunüberwachung in Kombination mit Chemotherapie und unterdrückt die Tumorigenese, die durch chemische Reize bei Mäusen ausgelöst wird. Darüber hinaus korreliert eine erhöhte polyamin-basierte Ernährungsaufnahme mit einer reduzierten Sterblichkeit durch Herzerkrankungen und Krebs in epidemiologischen Studien beim Menschen. Da Spermidin bereits in der täglichen menschlichen Ernährung vorhanden ist, erscheinen klinische Studien, die darauf abzielen, die Aufnahme dieses Polyamins zu erhöhen, durchführbar.

Ausblick

Obwohl Spermidin Autophagie induziert und Autophagie-Inhibition viele der gesundheitsfördernden Wirkungen von Spermidin verhindert, wurden zusätzliche Mechanismen vorgeschlagen, um die vorteilhaften Effekte von Spermidin auf das Altern zu erklären. Diese möglicherweise autophagie-unabhängigen Mechanismen umfassen direkte antioxidative und metabolische Wirkungen auf die Arginin-Bioverfügbarkeit und die Stickstoffmonoxid (NO)-Produktion. Es ist jedoch noch nicht formal bestimmt worden, ob diese Wege auf völlig autophagie-unabhängige Weise wirken oder ob sie mit Autophagie in additivem oder synergistischem Zusammenhang stehen (vgl. Abbildung) und es wird wichtig sein, handlungsfähige molekulare Ziele zu definieren, die die positiven Effekte von Spermidin in verschiedenen pathophysiologischen Situationen erklären. In diesem Sinne wird es auch interessant sein, Synergien von Spermidin mit anderen CRMs zu erforschen, die zunächst durch unterschiedliche Mechanismen wirken. Ein weiteres ungelöstes Rätsel ist die Gewebespezifität der spermidininduzierten Gesundheitswirkungen. So müssen beispielsweise die Mechanismen, mit denen eine orale Spermidinaufnahme systemische Wirkungen auf Blutmetaboliten und Proteine vermitteln kann, noch erforscht werden. Ebenso ist es unklar, ob Spermidin ausschließlich auf Leukozyten wirkt, um die chronisch-entzündliche Niedriggradigkeit zu unterdrücken und inwieweit andere Organe den erhöhten Arginin-Bioverfügbarkeit durch Spermidinsupplementierung erklären können. Ein starkes Argument für die Erforschung von Spermidin als CRM in klinischen Studien ist seine geringe Toxizität und seine starke Wirksamkeit. Spermidin ist ein reichlich vorhandenes natürliches Polyamin, das in allen Organismen von Bakterien bis Menschen enthalten ist und in vernünftigen, aber variablen Mengen in menschlichen Diäten natürlich vorkommt. Trotzdem müssen aufgrund der Ergebnisse der Präklinik mögliche Kontraindikationen der Spermidin-Verabreichung wie fortgeschrittener Krebs und Nierenversagen definiert werden. Schließlich kann es interessant sein, künstliche Spermidin-Analoga mit erhöhter Wirksamkeit oder verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften zu entwickeln.

Weizenkeime als Basis für Spermidin
Wissen über Spermidin

Zusammenfassung

Interventionen, die das Altern verzögern und vor altersbedingten Krankheiten schützen, nähern sich langsam der klinischen Umsetzung. Zu diesen Interventionen gehören sog. Kalorienrestriktionsmimetika, die als Substanzen definiert sind, die die positiven Effekte einer kalorienarmen Ernährung nachahmen, ohne deren Nachteile zu verursachen. Ein solcher Wirkstoff ist das natürliche Polyamin Spermidin, das in Tiermodellen prominente kardioprotektive und neuroprotektive Effekte aufweist und eine krebsimmunologische Überwachung stimuliert. Darüber hinaus korreliert die Aufnahme von polyaminhaltiger Ernährung mit einer reduzierten Sterblichkeit aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs im Menschen. Spermidin erhält die Funktion der Mitochondrien, hat antiinflammatorische Eigenschaften und verhindert die Seneszenz von Stammzellen. Mechanistisch teilt es die molekularen Pfade, die auch andere Kalorienrestriktionsmimetika aktivieren: es induziert eine Protein-Deacetylierung und ist abhängig von einer funktionellen Autophagie. Da Spermidin bereits Teil der täglichen menschlichen Ernährung ist, erscheinen klinische Studien, die sich auf eine Erhöhung der Aufnahme dieses Polyamins konzentrieren, machbar.

Woher kommt Spermidin?

Obwohl Kalorienrestriktion klare Vorteile für die Maximierung der Gesundheit und Lebensdauer hat, ist sie ausreichend unangenehm, sodass nur wenige Menschen dabei bleiben. Untersuchungen beweisen, dass ein erhöhter Verzehr des Polyamins Spermidin viele der gesundheitsfördernden Wirkungen der Kalorienrestriktion reproduziert und erklären seine zellulären Aktionen, einschließlich der Verbesserung der Autophagie und Protein-Deacetylierung. Spermidin wird in Lebensmitteln wie Weizenkeimen, Sojabohnen, Nüssen und einigen Früchten und Gemüsesorten gefunden und von der Mikrobiota produziert. Eine erhöhte Aufnahme von Spermidin hat schützende Wirkungen gegen Krebs, metabolische Erkrankungen, Herzkrankheiten und neurodegenerative Erkrankungen.

Reference: https://www.science.org/doi/10.1126/science.aan2788